Eficacia del trasplante de microbiota lavada para dianas terapéuticas del estreñimiento funcional refractario y los factores que influyen: un solo - Escritorio médico Co., Ltd de Heilongjiang

BMC Gastroenterology volumen 23, número de artículo: 291 (2023) Citar este artículo

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No se ha dilucidado la eficacia del trasplante de microbiota lavada (WMT) en términos de objetivos terapéuticos relacionados con el estreñimiento funcional refractario (FC) y factores que influyen. Este estudio tuvo como objetivo evaluar la eficacia y los factores que influyen en el WMT en el tratamiento de objetivos terapéuticos refractarios relacionados con la FC.

Se recogieron retrospectivamente los datos clínicos de los pacientes diagnosticados de FC refractaria y recibidos con WMT. Los objetivos terapéuticos incluyeron esfuerzo, heces duras, evacuación incompleta, sensación de obstrucción anorrectal, maniobras manuales y disminución de la frecuencia de las deposiciones. Cada objetivo se registró como 1 (sí) o 0 (no). Todos los pacientes fueron seguidos durante aproximadamente 24 semanas desde el final del primer ciclo de WMT. Los resultados primarios fueron las tasas de mejora para los objetivos terapéuticos individuales y la respuesta general con respecto a los objetivos terapéuticos disminuyó en 2 en las semanas 4, 8 y 24. Los resultados secundarios fueron la tasa de remisión clínica (es decir, la proporción de pacientes con un promedio de 3 o más deposiciones completas espontáneas por semana), tasa de mejoría clínica (es decir, la proporción de pacientes con un aumento promedio de 1 o más SCBM/semana o pacientes con remisión), frecuencia de las deposiciones, puntuación de estreñimiento de Wexner, heces de Bristol Puntuación de la escala de formulario (BSFS) y eventos adversos. También se analizaron los factores que influyen en la eficacia.

En total, se inscribieron 63 pacientes con 112 cursos de WMT. Las tasas de mejora en las semanas 8 y 24 fueron del 45,6% y 35,0%, 42,9% y 38,6%, 45,0% y 35,7%, 55,6% y 44,4%, y 60,9% y 50,0%, respectivamente, para heces forzadas, duras y evacuación incompleta. , sensación de obstrucción anorrectal y disminución de la frecuencia de las deposiciones. Las tasas de respuesta general fueron del 49,2%, 50,8% y 42,9%, respectivamente, en las semanas 4, 8 y 24. Las tasas de remisión clínica y mejoría clínica fueron del 54,0% y 68,3%, respectivamente, en las semanas 4. La frecuencia de las deposiciones , la puntuación BSFS y la puntuación de estreñimiento de Wexner tendieron a mejorar después del WMT. Sólo se observaron 22 eventos adversos leves durante los 112 cursos de WMT y el seguimiento. Se identificó que el número de cursos de WMT era el factor independiente que influyeba en la eficacia.

WMT es eficaz para mejorar los objetivos terapéuticos relacionados con la FC refractaria. La eficacia de WMT en el manejo de FC se mejora con la administración de múltiples cursos.

Informes de revisión por pares

Los trastornos gastrointestinales funcionales, incluido el estreñimiento funcional (FC), tienen una alta prevalencia en todo el mundo y afectan a más del 40% de la población, según la primera encuesta epidemiológica mundial [1]. En adultos, la tasa de prevalencia estimada de CF es del 11,7% en todo el mundo y del 10,6% en China [1], lo que tiene un impacto adverso en la calidad de vida y genera altos costos de atención médica [1, 2]. La FC se basa en síntomas, es de origen no orgánico y comúnmente se diagnostica mediante el diagnóstico de Roma IV [2, 3], y los síntomas de la FC varían entre los diferentes pacientes [4].

La fisiopatología de la FC se considera multifactorial y la disbiosis de la microbiota intestinal es uno de estos factores importantes. Aunque las características de la microbiota intestinal relacionadas con la CF son inconsistentes, la evidencia emergente [5,6,7,8] indica que la modulación de la microbiota intestinal favorece a los pacientes con CF. El trasplante de microbiota fecal (FMT) se reconoce como un tratamiento emergente mediante la reconstrucción de la microbiota intestinal, especialmente para el estreñimiento refractario [9]. El trasplante de microbiota lavada (WMT) es un método de trasplante de microbiota similar al FMT tradicional pero con la modificación de que se utiliza la microbiota lavada preparada mediante un sistema inteligente de separación de microorganismos, en lugar de la microbiota fecal [10]. Se ha demostrado que WMT es superior a la microbiota fecal en seguridad, control de calidad y eficacia en el tratamiento de trastornos de la flora bacteriana [10]. En los últimos años, nuestro equipo ha observado que la WMT es eficaz y segura para el tratamiento de varias enfermedades digestivas y no digestivas, incluida la enfermedad por reflujo no erosivo [11], la infección por Helicobacter pylori [12], la proctitis por radiación hemorrágica crónica [13], la gota [14], hipertensión [15], dislipidemia [16] y niños con autismo [17]. Recientemente se ha informado del potencial terapéutico del FMT en la FC refractaria [18,19,20,21]. Estos estudios demostraron que el FMT puede aliviar la FC refractaria al reconstruir la microbiota intestinal y mejorar el tiempo de tránsito del colon [6, 19,20,21,22]. Sin embargo, es difícil evaluar cuantitativamente la eficacia general de WMT para la FC y, por lo tanto, los resultados primarios de eficacia en estos estudios se centraron principalmente en la disminución de la frecuencia de las deposiciones, pero no en otros síntomas igualmente importantes de la FC, como esfuerzo, heces duras y evacuación incompleta. , sensación de obstrucción anorrectal y maniobras manuales [4]. Por lo tanto, no se ha explorado la eficacia de WMT en el tratamiento de estos síntomas individuales de FC. Postulamos que la WMT puede ser beneficiosa para la mayoría, si no para todos, los objetivos terapéuticos refractarios relacionados con la FC, incluidos el esfuerzo, las heces duras, la evacuación incompleta, la sensación de obstrucción anorrectal, las maniobras manuales y la disminución de la frecuencia de las deposiciones, tanto en eficacia como en seguridad. pero se requiere una evaluación cuantitativa de la eficacia de WMT en términos de objetivos terapéuticos individuales. Además, no se han realizado estudios que exploren los factores potenciales que influyen en la eficacia del FMT o WMT para la FC refractaria. Por lo tanto, el objetivo de este estudio retrospectivo fue evaluar la eficacia y los factores que influyen en el WMT en el tratamiento de objetivos terapéuticos refractarios relacionados con la FC durante un seguimiento de 24 semanas.

Este es un análisis retrospectivo de pacientes hospitalizados con FC refractaria que recibieron WMT. La FC refractaria se definió como la situación en la que los pacientes no respondieron al tratamiento convencional o estándar [23]. La falta de respuesta al tratamiento convencional o estándar se definió de la siguiente manera: después de modificaciones estrictas en el estilo de vida y la aplicación de laxantes fuertes (p. ej., succinato de prucaloprida) durante 3 meses, los pacientes aún cumplían los criterios de diagnóstico de estreñimiento crónico de Roma IV [23]. Pacientes adultos (> 18 años) que presentaron síntomas de estreñimiento crónico durante los últimos 3 meses (con inicio en los 6 meses anteriores) pero sin ninguna patología orgánica gastrointestinal, fueron sometidos a WMT en nuestro departamento desde enero de 2017 a diciembre de 2019, y fueron Los pacientes con seguimiento regular durante 24 semanas fueron elegibles para su inclusión. Los síntomas del estreñimiento crónico incluyen dos o más de los siguientes según los criterios de Roma IV [23]: (i) esfuerzo: esfuerzo en más del 25% de las defecaciones, (ii) heces duras: heces duras o con grumos en más del 25% de las deposiciones. defecaciones, (iii) evacuación incompleta: sensación de evacuación incompleta más del 25% de las defecaciones, (iv) sensación de obstrucción anorrectal: sensación de obstrucción/bloqueo anorrectal más del 25% de las defecaciones, (v) maniobras manuales: maniobras manuales para facilitar más del 25% de las defecaciones, y (vi) disminución de la frecuencia de las deposiciones: menos de tres deposiciones completas espontáneas (SCBM) por semana (Tabla 1). Los criterios de exclusión fueron los siguientes: pacientes con síndrome de intestino irritable confirmado, pacientes embarazadas, pacientes con expediente clínico incompleto y estreñimiento secundario a drogas, pacientes con antecedentes de abuso o pacientes con enfermedades endocrinas o autoinmunes.

Los datos demográficos y clínicos recopilados durante la hospitalización y las visitas de seguimiento se recuperaron retrospectivamente de un sistema de registro de casos computarizado establecido en nuestro departamento. Estos datos incluyeron edad, sexo, evolución de la enfermedad del estreñimiento, síntomas de estreñimiento, puntuación de la escala de forma de heces de Bristol (BSFS) para la consistencia de las heces [24], puntuación de Wexner para la gravedad del estreñimiento [25], antecedentes de uso de laxantes, vías de administración. para WMT en el intestino, número de ciclos de tratamiento con WMT y eventos adversos durante los procedimientos de WMT. BSFS es una escala de 7 puntos que se utiliza ampliamente en la práctica clínica y en la investigación para medir la forma de las heces [24]. Las heces calificadas con puntajes 1 y 2 indican estreñimiento, y aquellas calificadas con puntajes 6 y 7 indican diarrea. La escala de estreñimiento de Wexner, que consta de preguntas sobre diversos aspectos clínicos del estreñimiento, con puntuaciones que van de 0 (mejor) a 30 (peor), es un cuestionario validado y adoptado internacionalmente que se utiliza para cuantificar la gravedad del estreñimiento [25]. Un historial de uso de laxantes se definió como la situación en la que los pacientes usaron continuamente fármacos laxantes dentro de los 3 meses anteriores al WMT. Las vías de administración para WMT fueron sonda enteral transendoscópica (TET) o sonda nasoyeyunal a través del intestino medio y TET colónica [26] a través del intestino inferior, como se describió anteriormente [26, 27], dependiendo de la voluntad y tolerancia del paciente.

El protocolo del estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Primer Hospital Afiliado de la Universidad Farmacéutica de Guangdong (No. 2020-11). Todos los métodos se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices y regulaciones pertinentes. Todos los pacientes inscritos firmaron el consentimiento informado para los procedimientos WMT.

Todos los pacientes firmaron un formulario de consentimiento informado antes de los procedimientos WMT, que se llevaron a cabo de forma rutinaria en pacientes hospitalizados utilizando microbiota fresca en nuestro hospital como se describió anteriormente [15]. Brevemente, se realizó una selección de donantes sanos con un cuestionario y se analizaron sus muestras de heces y sangre para descartar posibles enfermedades infecciosas o transmisibles. Se preparó una suspensión fecal homogénea de microbiota lavada en una proporción de 100 g de heces por 500 ml de solución salina y luego se microfiltró (para eliminar partículas fecales, huevos de parásitos y hongos) utilizando una máquina automática (GenFMTer; FMT Medical, Nanjing, China). . Después de la microfiltración, la suspensión se centrifugó a 1100 g durante 3 minutos a temperatura ambiente. Luego, el sedimento de microbiota se resuspendió en solución salina. La centrifugación y resuspensión del sedimento de microbiota se repitió tres veces más. En la resuspensión final, se agregaron 100 ml de solución salina al sedimento de microbiota. Se asignaron aleatoriamente a los pacientes suspensiones fecales de los distintos donantes. Para el procedimiento WMT, el paciente recibió la suspensión fecal a través del intestino medio o del tracto digestivo inferior (120 ml por día durante 3 días consecutivos de un ciclo de WMT). Todos los médicos involucrados en este estudio tenían el mismo principio, es decir, después de un curso de WMT, si los pacientes todavía cumplían los criterios de Roma IV y el sentimiento subjetivo informado por el paciente no mejoraba, entonces se definió "sin mejora". Si los síntomas mejoraron o empeoraron, entonces se definió "mejor" o "empeoramiento", respectivamente. El procedimiento WMT se repitió hasta tres veces en pacientes sin “mejoría” según el consejo del médico y con el consentimiento del paciente, con un intervalo de 4 semanas entre el primer y segundo ciclo y entre el segundo y tercer ciclo, y un intervalo de 12 semanas. Intervalo de una semana entre el tercer y cuarto curso.

Los pacientes fueron seguidos durante aproximadamente 24 semanas después del primer ciclo del procedimiento WMT mediante visitas regulares al hospital y entrevistas telefónicas. Los cambios en los síntomas de estreñimiento, la puntuación BSFS, la puntuación de Wexner y la incidencia de eventos adversos se controlaron en las semanas 4, 8 y 24.

Los eventos adversos informados durante el tratamiento WMT y el período de seguimiento se clasificaron de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos (versión 5.0) [28] y se clasificaron como leves, moderados o graves. Los investigadores juzgaron los eventos adversos relacionados con el tratamiento. Se evaluó la relación de los eventos adversos con el WMT.

Los resultados primarios fueron la mejora para cada uno de los objetivos terapéuticos y la respuesta general con respecto a los objetivos terapéuticos en las semanas 4, 8 y 24. La mejora de los objetivos terapéuticos individuales, incluidos esfuerzos, heces duras, evacuación incompleta, sensación de de obstrucción anorrectal, maniobras manuales y disminución de la frecuencia de las deposiciones, se evaluó en cada visita al hospital o llamada telefónica durante el seguimiento. La presencia de cada objetivo se registró como 1 (sí) o 0 (no) durante el seguimiento retrospectivo de cada paciente. Las definiciones detalladas se enumeran en la Tabla 1. La puntuación total de los objetivos terapéuticos se calculó combinando la puntuación de cada uno de los objetivos. La mejora de cada uno de los objetivos terapéuticos en las semanas 4, 8 o 24 se definió si la puntuación objetivo cambiaba de 1 al inicio a 0 en el momento correspondiente. La respuesta general en las semanas 4, 8 o 24 se definió cuando las puntuaciones totales de los objetivos terapéuticos disminuyeron en 2 en los puntos temporales correspondientes, en comparación con la puntuación inicial.

Los resultados secundarios fueron (i) la tasa de remisión clínica (es decir, la proporción de pacientes con un promedio de 3 o más SCBM por semana en las semanas 4, 8 y 24); (ii) la tasa de mejoría clínica (es decir, la proporción de pacientes con un aumento promedio de 1 o más SCBM/semana o pacientes con remisión en las semanas 4, 8 y 24); (iii) los cambios en los SCBM por semana, la puntuación BSFS y la puntuación de Wexner en las semanas 4, 8 y 24; (iv) los cambios en las proporciones de pacientes con objetivos terapéuticos y aquellos con puntuación BSFS 1 y 2 en las semanas 4, 8 y 24; y (v) la incidencia de eventos adversos durante las 24 semanas. Definimos la tasa de remisión clínica y la tasa de mejoría clínica mediante SCBM porque este parámetro se ha utilizado en muchos estudios previos para evaluar la disminución de la frecuencia de las deposiciones [6, 19,20,21,22].

Los factores potenciales que influyen en los resultados primarios de eficacia (es decir, la mejora de cada uno de los objetivos terapéuticos y la respuesta general) y los resultados secundarios, incluida la remisión clínica y la mejoría clínica, se realizaron de acuerdo con la eficacia evaluada en las semanas 4, 8 y 24. Las rutas de administración de WMT en pacientes que recibieron múltiples ciclos de WMT fueron diferentes; solo se incluyeron en el análisis los datos sobre la ruta de administración en la semana 4. Además, los datos sobre el número de ciclos de WMT se incluyeron en el análisis de eficacia en las semanas 8 y 24, pero no en la semana 4, ya que todos los pacientes solo completaron el primer ciclo de tratamiento con WMT en la semana 4.

Las variables continuas se expresaron como media con desviación estándar o mediana con rangos intercuartílicos (RIC), cuando correspondiera. Las variables cualitativas se describieron como porcentaje. Para comparar las diferencias en variables continuas entre grupos, se realizó una prueba t o una prueba de suma de rangos según la distribución de los datos. Se utilizó la prueba de chi-cuadrado para analizar variables cualitativas. Los cambios en la puntuación total de los objetivos entre pre-WMT y post-WMT se analizaron mediante la prueba de Friedman.

Identificar los factores potenciales que influyen en la eficacia de WMT en el tratamiento de la FC, las asociaciones de los resultados primarios y secundarios con parámetros demográficos y clínicos, incluido el sexo; edad; número de SCBM/semana; puntuación BSFS; puntuación de estreñimiento de Wexner; curso de la enfermedad del estreñimiento; antecedentes de uso de laxantes; rutas de administración para WMT, incluido el intestino medio (TET o sonda nasoyeyunal a través del intestino medio [27]) y el intestino inferior (TET colónico [26]); y el número de cursos de WMT se determinaron mediante análisis univariados, como se describió anteriormente. Luego, los parámetros con una P <0,1 se incluyeron en un análisis de regresión logística multivariado utilizando un método de regresión logística para identificar factores independientes que influyen en la eficacia del WMT. Se calcularon el odds ratio (OR) y el intervalo de confianza (IC) del 95%. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando SPSS 22.0 (IBM Corporation, Somers, NY, EE. UU.) y Prism 8 (GraphPad, San Diego, CA, EE. UU.). Un valor de P <0,05 (de dos colas) se consideró estadísticamente significativo.

Un total de 73 pacientes con FC refractaria se sometieron a WMT entre enero de 2017 y diciembre de 2019; Se realizó un seguimiento regular de 65 pacientes durante 24 semanas y, por lo tanto, fueron elegibles para su inclusión en el presente estudio. Se excluyeron dos pacientes por expediente clínico incompleto (n = 2). Finalmente, se incluyeron en los análisis 63 pacientes. Los datos demográficos iniciales y las características clínicas de estos pacientes se presentan en la Tabla 2.

De estos pacientes, se realizaron un total de 112 ciclos de WMT; 37, 10, 9 y 7 pacientes se sometieron a 1, 2, 3 y 4 ciclos, respectivamente. La vía de administración por el intestino inferior fue preferida por el 60,3 % (38/63), el 34,6 % (9/26), el 43,8 % (7/16) y el 42,9 % (3/7) de los pacientes en el primer, segundo y tercer y cuarto cursos, respectivamente.

De los 63 pacientes con CF, el 95,2% (n = 60), el 90,5% (n = 57), el 22,2% (n = 14), el 14,3% (n = 9) y el 73,0% (n = 46) se quejaron de esfuerzo. , heces duras, evacuación incompleta, sensación de obstrucción anorrectal y disminución de la frecuencia de las deposiciones, respectivamente; ninguno se quejó de maniobras manuales en la línea de base (Fig. 1A). Las proporciones de pacientes con estos cinco objetivos terapéuticos individuales se redujeron al 54,0% (n = 34), 46,0% (n = 29), 12,7% (n = 8), 6,3% (n = 4) y 31,7% (n = 20) en la semana 4; 52,4% (n = 33), 49,2% (n = 31), 12,7% (n = 8), 6,3% (n = 4) y 28,6% (n = 16) en la semana 8; y 61,9% (n = 39), 55,6% (n = 35), 14,3% (n = 9), 7,9% (n = 5) y 36,5% (n = 23) en la semana 24, respectivamente. Las proporciones de pacientes con deposiciones duras, con esfuerzo y disminución de la frecuencia de las deposiciones disminuyeron significativamente en las semanas 4, 8 y 24 después del WMT (vs. Pre-WMT), respectivamente (todos P < 0,001, r = -0,240, r = -0,232 y r = -0,263, respectivamente) (Fig. 1A). Sin embargo, no hubo cambios significativos en la proporción de pacientes con evacuación incompleta (P = 0,391, r = -0,074) o sensación de obstrucción anorrectal (P = 0,336, r = -0,075) en las semanas 4, 8 y 24 después de la evacuación. WMT (frente a Pre-WMT). La mediana de la puntuación total de los objetivos terapéuticos individuales antes del WMT fue 3 (rango, 2-5), que disminuyó significativamente a 1 (rango, 0-4), 1 (rango, 0-4) y 1 (rango, 0-4). 3), respectivamente, en las semanas 4, 8 y 24 (todos P <0,001).

Cambios en las proporciones de pacientes con los cinco objetivos terapéuticos individuales (A) y las proporciones de pacientes con mejora de los cinco objetivos terapéuticos individuales (B) durante el seguimiento de 24 semanas después del trasplante de microbiota lavada

En la semana 4, el 43,3%, 49,1%, 42,9%, 55,6% y 56,6% de los pacientes lograron mejoras en el esfuerzo, las heces duras, la evacuación incompleta, la sensación de obstrucción anorrectal y la disminución de la frecuencia de las deposiciones, respectivamente, con las tasas de mejora de la disminución de la frecuencia de las deposiciones y la sensación de obstrucción anorrectal fueron las más altas entre los cinco objetivos (Fig. 1B). Las proporciones de pacientes con mejoría de los cinco objetivos terapéuticos fueron 45,6%, 42,9%, 45,0%, 55,6% y 60,9% en la semana 8 y 38,6%, 35,7%, 35,0%, 44,4% y 50,0% en la semana 24. respectivamente (Figura 1B).

Además, las tasas de respuesta generales fueron del 49,2 % (n = 31), 50,8 % (n = 32) y 42,9 % (n = 27), respectivamente, en las semanas 4, 8 y 24.

Tanto las tasas de remisión clínica como de mejoría alcanzaron su nivel más alto en la semana 4, con tasas del 54,0% (n = 34) y 68,3% (n = 43), respectivamente, que luego se redujeron ligeramente al 54,0% (n = 34) y 63,5. % (n = 40) en la semana 8 y 44,4% (n = 28) y 57,1% (n = 36) en la semana 24. No hubo diferencias significativas en las tasas entre los diferentes puntos temporales de seguimiento.

WMT también mostró una eficacia terapéutica beneficiosa en el tratamiento de la FC, según lo determinado por los cambios en los SCBM por semana, la puntuación BSFS y las puntuaciones de estreñimiento de Wexner, que demostraron una interacción significativa entre el tiempo y el tratamiento en las puntuaciones de los síntomas relacionados con el estreñimiento (Fig. 2). ). Específicamente, los SCBM por semana aumentaron de 2 (rango, 1 a 3) por semana antes del WMT a 3 (rango, 2 a 5), 3 (rango, 2 a 5) y 3 (rango, 2 a 5) por semana. semana, respectivamente, en las semanas 4, 8 y 24 sin uso de laxantes (todos P <0,001, Fig. 2A). La puntuación BSFS aumentó de 2 (rango, 1 a 2) antes del WMT a 3 (rango, 2 a 3), 3 (rango, 2 a 4) y 2 (rango, 2 a 4), respectivamente, en la semana 4. , 8 y 24 (todos P <0,001, Fig. 2B). Además, la puntuación de Wexner se redujo significativamente de 9 (rango, 8 a 10) antes del WMT a 8 (rango, 5 a 10), 8 (rango, 6 a 10) y 8 (rango, 6 a 10), respectivamente, en semanas 4, 8 y 24 (todos P <0,001, Fig. 2C).

Eficacia terapéutica del trasplante de microbiota lavada (WMT) para el estreñimiento funcional determinada por las deposiciones completas espontáneas (SCBM) por semana (A), la puntuación de la escala de forma de heces de Bristol (BSFS) (B) y la puntuación de estreñimiento de Wexner (C)

Los datos se expresan como mediana (rango intercuartílico); * P < 0,001, en comparación con Pre-WMT.

Los cambios en la proporción de pacientes con diversas puntuaciones BSFS se muestran en la (Fig. 3). En la semana 4 después del WMT, la proporción de pacientes con puntuación BSFS 1 disminuyó del 36,5 al 6,3 % (P <0,001). Sin embargo, las proporciones de pacientes con puntuación BSFS 2 disminuyeron del 52,4 al 39,7 % (P = 0,153); las proporciones parecieron ser estables en las semanas 8 y 24.

Cambios en las proporciones de la puntuación de la escala de forma de heces de Bristol en pacientes con estreñimiento funcional al inicio del estudio y 4, 8 y 24 semanas después del trasplante de microbiota lavada

Se realizaron un total de 112 procedimientos WMT en los 63 pacientes. En total, ocho (12,7%) pacientes experimentaron 22 eventos adversos: tres pacientes experimentaron uno y cinco pacientes experimentaron más de un evento adverso. La incidencia fue de 19,6 por 100 procedimientos WMT. Los investigadores consideraron que todos estos eventos adversos estaban relacionados con los procedimientos de tratamiento WMT. La diarrea, el dolor abdominal y la hinchazón fueron los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes, con tasas del 7,0%, 3,6% y 3,6%, respectivamente, durante los días del procedimiento WMT, y del 0,9%, 0,9% y 1,8%. durante el seguimiento (Tabla 3). Todos los eventos adversos fueron leves y se resolvieron de forma autolimitada. No se observaron eventos adversos graves.

En los análisis univariados, los antecedentes de uso de laxantes y el número de ciclos de WMT se asociaron significativamente con la mejora de uno de los objetivos terapéuticos y la respuesta general en las semanas 4 (Tabla 2 A), 8 (Tabla 2B) y 24. (Tabla 2 C). En el análisis multivariado en el que se incluyeron todos los factores con una P < 0,1 en los análisis univariados, el ciclo de WMT (≥ 2 ciclos frente a 1 ciclo) se asoció de forma independiente con la mejora del esfuerzo (OR = 4,458, IC del 95 %: 1,412–14,075, P = 0,011), heces duras (OR = 3,354, IC 95%: 1,101–10,222, P = 0,033), disminución de la frecuencia de las deposiciones (OR = 35,889, IC 95%: 4,109-313,423, P = 0,001), y respuesta general (OR = 6,944, IC 95%: 2,215–21,776, P<0,001) en la semana 8 y con la mejora de la disminución de la frecuencia de las deposiciones (OR = 4,897, IC 95%: 1,322–18,139, P = 0,017) y respuesta general respuesta (OR = 3,782, IC del 95 %: 1,312–10,903, P = 0,014) en la semana 24 (Tabla 4). Además, las tasas de mejora del esfuerzo en las semanas 4 y 24 fueron significativamente mayores en pacientes sin antecedentes de uso de laxantes al inicio del estudio que en aquellos con antecedentes (66,7% (10/15) vs. 35,6% (16/45), χ2 = 4,434, P = 0,035 y 60,0% (9/15) frente a 26,7% (12/45), χ2 = 8,595, P = 0,019, respectivamente). En el análisis multivariado, un historial de uso de laxantes fue el factor independiente asociado con la mejora del esfuerzo en la semana 4 (OR = 0,276, IC del 95 %: 0,080–0,948, P = 0,041), semana 8 (OR = 0,251, IC del 95 % : 0,066–0,944, P = 0,041) y semana 24 (OR = 0,227, IC del 95 %: 0,064–0,798, P = 0,021). Además, realizamos un análisis factorial sobre el uso de laxantes y encontramos que los pacientes con puntuaciones más altas de estreñimiento de Wexner eran más propensos a usar laxantes al inicio del estudio (OR = 1,836, IC del 95%: 1,101–3,063, P = 0,020). Además, las puntuaciones de estreñimiento de Wexner se asociaron significativamente con objetivos terapéuticos como el esfuerzo, las heces duras y la disminución de la frecuencia de las deposiciones (Tabla 2 AC).

Además, las tasas de remisión clínica y mejoría fueron significativamente mayores en los pacientes que recibieron ≥ 2 ciclos de tratamiento WMT que en aquellos que recibieron un ciclo en la semana 8 (80,8% (21/26) vs. 35,1% (13/37), χ2 = 12,800, P < 0,001 y 92,3 % (24/26) frente a 43,2 % (16/37), χ2 = 15,858, P < 0,001, respectivamente) y semana 24 (57,7 % (15/26) frente a 35,1 % (13 /37), χ2 = 3,147, P = 0,076 y 80,8% (21/26) vs. 40,5% (15/37), χ2 = 10,091, P = 0,001 respectivamente). En el análisis multivariado, el ciclo de tratamiento WMT (≥ 2 ciclos versus 1 ciclo) fue el único factor independiente asociado con la remisión clínica (OR = 4,571, IC 95 %: 1,222–17,097, P = 0,024) y mejoría clínica ( OR = 10,214, IC 95%: 1,398–74,623, P = 0,022) en la semana 8 y con la mejoría clínica (OR = 5,668, IC 95%: 1,436–22,363, P = 0,013 en la semana 24).

En el presente estudio, el tratamiento WMT mejoró significativamente los objetivos terapéuticos relacionados con la FC, especialmente el esfuerzo, las deposiciones duras y la disminución de la frecuencia de las deposiciones en las semanas 4, 8 y 24 después del tratamiento, siendo las tasas de mejora y las tasas de respuesta general las más altas en las semanas 4, 8 y 24 después del tratamiento. semana 8. Además, los pacientes con más de un ciclo de WMT respondieron mejor a WMT con respecto a la mejora de los objetivos terapéuticos en las semanas 8 y 24, y los pacientes sin antecedentes de uso de laxantes al inicio respondieron mejor a WMT con respecto a la mejora del esfuerzo en las semanas 4 y 24. Además, las tasas de remisión clínica y mejoría fueron las más altas en la semana 4. La frecuencia de las deposiciones, la puntuación BSFS y la puntuación de estreñimiento de Wexner tendieron a mejorar después del WMT. Sólo se observaron 22 eventos adversos leves durante los 112 cursos de WMT y el seguimiento en los 63 pacientes.

Actualmente, la FC generalmente se trata con diversos medicamentos y suplementos dietéticos [4], que son ineficaces o están asociados con efectos adversos no deseados, como distensión abdominal, dolor abdominal, diarrea, flatulencia, náuseas, vómitos y dolor de cabeza [29]. Recientemente, se ha informado que el FMT es una modalidad prometedora para el tratamiento de la FC al restaurar una microbiota intestinal saludable con menos eventos adversos [20]. En el presente estudio, evaluamos específicamente la eficacia de WMT en el tratamiento de la FC refractaria, centrándonos en los objetivos terapéuticos relacionados con la FC, que incluyen esfuerzo, heces duras, evacuación incompleta, maniobras manuales, sensación de obstrucción anorrectal y disminución de la frecuencia de las deposiciones. Como ningún paciente se quejó de maniobras manuales en el presente estudio, evaluamos la eficacia de WMT para tratar los otros cinco objetivos terapéuticos. En la actualidad, sólo algunos estudios exploran la eficacia de la WMT en la disminución de la frecuencia de las deposiciones [18,19,20,21] y la eficacia de la WMT en otros cuatro objetivos terapéuticos (esfuerzo, heces duras, evacuación incompleta y sensación de obstrucción anorrectal). sigue siendo en gran parte desconocido.

En el presente estudio, las quejas más frecuentes fueron las heces con esfuerzo (95,2%) y las heces duras (90,5%), lo que concuerda con los hallazgos del estudio anterior (81,0% y 72,0%, respectivamente, para las heces con esfuerzo y duras) [30 ]. Observamos que el tratamiento WMT mejoró los cinco objetivos terapéuticos relacionados con la FC, especialmente para el esfuerzo, las heces duras y la disminución de la frecuencia de las deposiciones durante el estudio de seguimiento de 24 semanas; Se logró una mejoría en las heces duras y con esfuerzo en más del 40% (43,3% y 49,1%, respectivamente) de los pacientes en la semana 4 después del primer WMT. Sin embargo, las tasas tendieron a disminuir en la semana 24 de seguimiento, lo que sugiere que este efecto terapéutico puede no aportar beneficios a largo plazo para estos dos objetivos terapéuticos.

Nuestros hallazgos revelaron que el 56,6% de los pacientes lograron una mejora en la disminución de la frecuencia de las deposiciones en la semana 4 después del primer WMT. La tasa aumentó al 60,9% en la semana 8 y se estabilizó en el 50,0% en la semana 24. En el presente estudio, las tasas de mejoría clínica general y remisión clínica fueron del 68,3% y 54,0%, 63,5% y 54,0%, y 57,1% y 44,4%. %, respectivamente, en las semanas 4, 8 y 24. En el estudio de Zhang et al. [18], después de un año de seguimiento, el 48,3% (14/29) de los pacientes continuaron teniendo al menos tres deposiciones espontáneas completas por semana, y el 58,6% (17/29) de los pacientes mostraron mejoras clínicas. La alta respuesta positiva en su estudio puede deberse al hecho de que los pacientes recibieron procedimientos de FMT de 6 días repetidamente durante los primeros 3 meses y fibra dietética soluble (pectina) diariamente durante el seguimiento. La intensidad de este tratamiento fue mayor que la que hicimos nosotros. Además, no sabemos si los pacientes de nuestro estudio aún pueden lograr mejoras clínicas después de un año. En el estudio de Ding et al. [19], después del FMT, el porcentaje de pacientes que alcanzaron el criterio de valoración principal de eficacia (al menos tres CSBM por semana) durante los intervalos de semanas 3 a 4, 9 a 12 y 21 a 24 aumentó al 50,0 %, 38,5 % y 32,7 %. , respectivamente. Los resultados fueron inferiores a los resultados de nuestro estudio. En el estudio de Tian et al. [20], la tasa de mejoría clínica fue del 53,3%, que fue similar a los resultados de nuestro estudio. En otro estudio de Tian et al. [21], las tasas de mejoría clínica y remisión basadas en la actividad clínica en la semana 12 fueron del 50% (12/24) y del 37,5% (9/24), respectivamente, que fueron inferiores a las tasas de nuestro estudio. Xie et al. [22] concluyeron que la mejoría clínica y la remisión clínica alcanzaron el 62,5% y el 75%, respectivamente, después del tercer tratamiento. Sin embargo, no hay datos de seguimiento disponibles en su estudio. La combinación de medicación con FMT no se especificó en sus estudios. Parece que en estudios anteriores sólo se utilizó FMT como método de tratamiento. En general, creemos que los resultados de nuestro estudio fueron comparables a los estudios anteriores [19,20,21,22], que mostraron que el FMT aumentó la frecuencia de las deposiciones con una alta tasa de remisión clínica y tasas de mejoría clínica en pacientes con CF. Se ha demostrado que la mejora del objetivo terapéutico de disminución de la frecuencia de las deposiciones mediante FMT se correlaciona con la disminución del tiempo de tránsito colónico [21, 31, 32]. Además, investigamos el cambio en la consistencia de las heces y comparamos el pre-WMT con el post-WMT utilizando la puntuación BSFS, que puede reflejar el contenido y la actividad de agua fecal y se considera un índice sustituto del tiempo de tránsito del colon intestinal [33]. El aumento de la puntuación BSFS en nuestro estudio demostró que la consistencia de las heces tiene una mejora significativa después de la WMT. Se sabe que la alteración de la microbiota intestinal existe en pacientes con estreñimiento y desempeña un papel clave en la alteración de la motilidad del colon. Recientemente, varios estudios [6, 33,34,35,36,37] han demostrado una correlación entre la consistencia de las heces y varios miembros de la composición de la microbiota fecal, como la proporción de Bacteroidetes a Firmicutes y la abundancia de Bifidobacterium, Fusicatenibacter, Paraprevotella, y Lachnoanaerobaculum. Estos hallazgos indican que WMT alivia los síntomas del estreñimiento al remodelar la composición de la microbiota intestinal. Postulamos que el posible mecanismo podría implicar alteraciones en la abundancia de bacterias clave, el metabolismo de productos como los ácidos grasos de cadena corta [6, 38] y las concentraciones séricas de citocinas, como la interleucina-8 [6], la interleucina-6 [39, 40] e interleucina-12 [39], que resultan en cambios de motilidad y, en consecuencia, la mejora de la frecuencia y consistencia de las deposiciones [6].

En la actualidad, los intentos de tratar a pacientes con sensación de obstrucción anorrectal no causada por obstrucción mecánica son la terapia de biorretroalimentación y la administración rectal de laxantes o irrigación transanal [41]. Yang et al. informaron que WMT combinado con biorretroalimentación tuvo una eficacia sostenida con eventos adversos similares en comparación con la terapia de biorretroalimentación sola en pacientes con estreñimiento mixto, lo que sugiere que WMT puede regular positivamente las bacterias beneficiosas y remodelar la composición de la microbiota intestinal en pacientes con estreñimiento mixto y explicando la eficacia de WMT [42]. El presente estudio demostró que el 55,6% (5/9) de los pacientes con sensación de obstrucción anorrectal lograron una mejoría de los síntomas en la semana 4 después del primer ciclo de WMT, lo que respalda su efecto terapéutico sobre el síntoma FC de sensación de obstrucción anorrectal.

Las rutas actuales de administración de WMT en el intestino incluyen el intestino superior (a través de una cápsula oral o bebida), el intestino medio (mediante gastroscopia en el duodeno, sonda del intestino medio o sonda PEG-J) y el intestino inferior (mediante colonoscopia, tubo enteral transendoscópico colónico, enema tradicional o estoma en el ílecolon) [43]. Se han realizado algunos estudios para evaluar las diversas vías de administración de WMT en la infección por Clostridioides difficile [44, 45]. Sin embargo, no se han informado diferencias en la eficacia entre las diferentes vías de administración para el tratamiento de la FC. En el presente estudio, no encontramos diferencias significativas en la mejora de los objetivos terapéuticos y la respuesta general en la semana 4 entre las rutas del intestino medio y el intestino inferior. Como se informó, tanto la TET del intestino medio como la TET del colon a través del intestino inferior son procedimientos novedosos, convenientes, confiables y seguros para el trasplante de microbiota con un alto grado de satisfacción del paciente [26, 27, 43], y se recomienda la TET del colon para los pacientes. que necesitan WMT frecuentes o WMT combinados con otros medicamentos43. Para cada ruta de entrega, se deben considerar muchos factores, incluida la estética, la psicología y la privacidad [43].

Las estrategias repetidas de FMT se han empleado con éxito hasta cierto punto en una serie de entidades clínicas diferentes, como el estreñimiento refractario [46], el síndrome del intestino irritable [47], la infección refractaria por Clostridioides difficile [48, 49] y la enfermedad inflamatoria intestinal [ 50]. En el presente estudio, los ciclos repetidos de WMT aumentaron la tasa de respuesta general, las tasas de mejora para la mayoría de los objetivos terapéuticos relacionados con la FC y las tasas de remisión y mejora clínica, lo que indica que se requieren múltiples ciclos de WMT para consolidar la eficacia de WMT. En la actualidad, existen pocos estudios sobre el mecanismo de la WMT repetida. Mocanú et al. [50] demostraron que los cursos repetidos de FMT proporcionan un enfoque prometedor para mejorar los resultados de la enfermedad inflamatoria intestinal al aumentar la riqueza de la microbiota fecal, la diversidad α y varios taxones anaeróbicos productores de SCFA. Sin embargo, se requiere una mayor estandarización de las terapias WMT para llevar las terapias dirigidas a microbios basadas en WMT de la investigación básica a la práctica clínica [50].

Descubrimos que, curiosamente, los pacientes con puntuaciones de estreñimiento de Wexner más altas al inicio del estudio tenían más probabilidades de usar fármacos laxantes, y los pacientes con antecedentes de uso de laxantes respondieron peor al WMT en cuanto a la mejora del esfuerzo. La escala de estreñimiento de Wexner se utiliza para cuantificar la gravedad del estreñimiento [25]. Es concebible que los pacientes con síntomas de estreñimiento más graves tengan una peor respuesta al WMT. Sin embargo, en nuestro estudio, las puntuaciones de estreñimiento de Wexner no se correlacionaron estadísticamente con la mejora del esfuerzo. Por lo tanto, se necesitan más estudios clínicos para evaluar los factores que influyen en la eficacia de WMT para objetivos terapéuticos relacionados con la FC.

En nuestro presente estudio, la diarrea, el dolor abdominal y la hinchazón fueron los eventos adversos relacionados con el tratamiento más comunes observados durante el tratamiento con WMT y el seguimiento de 24 semanas. Estos síntomas fueron leves y prácticamente autolimitados. Por lo tanto, la WMT se ha considerado en general un tratamiento seguro y bien tolerado, como se informó anteriormente [9, 21, 42, 46, 51].

Existen algunas limitaciones en el presente estudio. En primer lugar, se trata de un análisis retrospectivo de 63 pacientes en un único centro sin un grupo de control para comparar. Idealmente, un ensayo controlado aleatorio grande y bien diseñado sería mejor para evaluar la eficacia de un nuevo tratamiento debido a las ventajas de la aleatorización. Sin embargo, los pacientes con estreñimiento suelen ser receptivos a buscar una variedad de tratamientos disponibles y, por lo tanto, es difícil garantizar que seguirán los regímenes restrictivos de tratamiento del médico y obtendrán un historial completo de medicación. En segundo lugar, en el presente estudio no se realizaron la motilidad colónica ni la manometría anal, que son útiles para categorizar el tipo de estreñimiento. Por lo tanto, no podemos comparar la eficacia clínica del WMT entre diferentes tipos de estreñimiento y evaluar si la motivación mejora sincrónicamente después del tratamiento con WMT. En tercer lugar, en nuestro estudio utilizamos medidas de resultados informadas por los pacientes [52], como SCBM por semana, puntuación BSFS, puntuación de Wexner y síntomas de estreñimiento, para evaluar la eficacia del tratamiento. Aunque las medidas de resultados informadas por los pacientes se han vuelto cada vez más populares en la práctica clínica y en los ensayos clínicos, por su naturaleza subjetiva, esas medidas de resultados son propensas a sesgos. Por lo tanto, sería preferible contar con herramientas de medición que combinen con resultados objetivos, si estuvieran disponibles. En cuarto lugar, en el presente estudio no se realizaron análisis microbianos y de metabolomas, que pueden aclarar los mecanismos potenciales de la capacidad de remodelación microbiana de WMT en pacientes estreñidos para tratamientos precisos. En quinto lugar, no se puede descartar una respuesta al placebo en este estudio retrospectivo y, por lo tanto, se necesita un ensayo clínico que incluya un grupo de control con placebo para determinar si la eficacia observada en el presente estudio se debe a un efecto del WMT o a una respuesta al placebo. En sexto lugar, el cambio en la dieta es difícil de definir y medir en un estudio retrospectivo y, por lo tanto, no se pudo evaluar su efecto sobre la eficacia del WMT en el presente estudio. En séptimo lugar, en el presente estudio no se realizó el análisis por intención de tratar, principalmente porque un número considerable (8 de 73) de pacientes se perdieron durante el seguimiento. Por tanto, aún se desconoce la eficacia de WMT en esos pacientes perdidos. Una buena cooperación entre pacientes y médicos es muy importante para lograr una alta tasa de seguimiento con buena eficacia clínica de WMT. Finalmente, el número (n = 63) de pacientes incluidos en el presente estudio fue relativamente pequeño, lo que podría no ser suficiente para captar algunos resultados de eficacia o seguridad, como el "empeoramiento de los síntomas" como se observa en el presente estudio. Por lo tanto, futuros estudios sobre la eficacia del WMT deberían tener en cuenta estas limitaciones.

WMT es eficaz en el tratamiento de objetivos terapéuticos refractarios relacionados con la FC, especialmente el esfuerzo, las heces duras y la disminución de la frecuencia de las deposiciones. La eficacia aumenta con más de un ciclo de WMT. Sin embargo, se requiere un estudio prospectivo a gran escala para confirmar aún más los beneficios de la WMT para la FC en términos de objetivos terapéuticos.

Los conjuntos de datos generados y analizados durante el estudio actual no están disponibles públicamente debido a que ninguno de los tipos de datos requiere cargarse en un repositorio público, pero están disponibles a través del autor correspondiente a solicitud razonable.

estreñimiento funcional

trasplante de microbiota fecal

trasplante de microbiota lavada

evacuaciones intestinales completas espontaneas

Escala de forma de taburete Bristol

tubo enteral transendoscópico

rangos intercuartiles

razón de probabilidades

intervalo de confianza

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El estudio fue apoyado por el Programa de Investigación y Desarrollo de Áreas Clave de la Provincia de Guangdong (2022B1111070006), el Programa de Ciencia y Tecnología de Guangzhou, China (2023A04J1850), la Fundación de Investigación Científica Médica de la Provincia de Guangdong (A2020172) y el Proyecto de Investigación Científica. de la Oficina Provincial de Medicina Tradicional China de Guangdong (20221232).

Departamento de Gastroenterología, Centro de Investigación de Técnicas de Ingeniería de Terapias Dirigidas a la Microbiota de la Provincia de Guangdong, Primer Hospital Afiliado de la Universidad Farmacéutica de Guangdong, No. 19 Nonglinxia Road, Distrito de Yuexiu, Guangzhou, 510080, China

Liquan Wu, Qingfen Yuan, Lihao Wu, Harry Hua-Xiang Xia, Muxiao Zhong, Xiaoyan Ye, Danping Luo, Jiating Xu, Wenrui Xie, Xingxiang He y Jieyi Cai

Departamento de Registro Médico, Primer Hospital Afiliado de la Universidad Farmacéutica de Guangdong, Guangzhou, 510080, China

Tao Liu

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JYC y LHW diseñaron el estudio. LQW y QFY recopilaron y analizaron los datos. LQW, MXZ, DPL y XYY escribieron el manuscrito. LHW, WRX y HXX brindaron asesoramiento profesional. HXX proporcionó la edición en inglés del manuscrito. TL proporcionó orientación sobre el análisis de datos. JTX preparó la suspensión fresca de microbiota fecal. Todos los autores contribuyeron al artículo y aprobaron la versión enviada.

Correspondencia a Jieyi Cai.

Los estudios con participantes humanos fueron revisados y aprobados por el Comité de Ética del Primer Hospital Afiliado de la Universidad Farmacéutica de Guangdong. Todos los métodos se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices y regulaciones pertinentes. Todos los pacientes inscritos firmaron el tratamiento WMT con consentimiento informado.

No aplica.

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.

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Reimpresiones y permisos

Wu, L., Yuan, Q., Wu, L. et al. Eficacia del trasplante de microbiota lavada para objetivos terapéuticos del estreñimiento funcional refractario y los factores que influyen: un estudio de seguimiento retrospectivo de 24 semanas, de un solo centro. BMC Gastroenterol 23, 291 (2023). https://doi.org/10.1186/s12876-023-02929-7

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Recibido: 08 de febrero de 2023

Aceptado: 19 de agosto de 2023

Publicado: 28 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12876-023-02929-7

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